近年来许多研究发现,血管紧张素受体阻滞剂(ARB)具有减少心房颤动(AF)的作用。以下从流行病学、发病机制、临床治疗等方面阐述ARB对AF的作用,以及最新国际高血压学会(ISH)公布的关于新发AF的VALUE亚组分析结果。
    AF的流行病学
     在我国,AF常见。中华医学会心血管病学分会曾对1999-2001年中国内地41家医院被诊断为AF患者的住院病历进行了回顾性分析。结果发现,3年间因AF住院的患者比例呈逐年上升趋势(7.19%),并随年龄的增加而呈进行性递增趋势1,故AF将成为心血管领域内的一大流行性疾病。除年龄外,AF的发病危险因素以高血压、冠心病和心力衰竭最重要,同时AF也可引发严重的心血管事件2,增加心血管疾病的发病率和病死率,并增加卒中的发生率。如果患者同时罹患AF和高血压,则可进一步增加其心血管疾病的危险。近年来,基础研究及大型临床试验的回顾性分析发现,肾素血管紧张素系统(RAS)抑制类药物可预防AF的发生。
    肾素血管紧张素系统在AF中的作用机制
     AF的发生和持续与心脏结构、心功能和电生理特性的变化有关。有证据表明,肾素血管紧张素醛固酮系统(RAAS)在AF的发病中起主要作用。高血压和心力衰竭患者常出现RAAS激活现象。心力衰竭患者的心室功能不全越严重,RAAS的激活程度就越高,发生AF的危险也越大。血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)是心肌纤维化的强力促进剂, AF患者心房常发生纤维变性,可能导致心房内部传导紊乱和引发AF持续存在。AF患者的心房内血管紧张素转换酶(ACE)表达增加,血管紧张素受体表达也发生改变。血管紧张素Ⅱ1型(AT1)受体激活可引起心房肥大和纤维变性;血管紧张素Ⅱ2型受体的激活则可抵消这种不良影响3。
     研究结果显示,通过抑制RAS来降低AF发生率及复发率主要与心房电重塑与结构重塑获改善有关,即减少了心房在持续高频电激动后心肌有效不应期的持续缩短,从而保持正常不应期的频率适应机制,避免或减轻了心房电重塑的发生。同时,抑制RAS可显著减少心房结构重塑的发生,其中以对心房间质纤维化的抑制最重要,因为心房间质纤维增生可延缓心房内传导,并增加心房电活动的异质性,从而促发AF发生5。
     不论电重塑或结构重塑孰重孰轻,二者的介导者都是AngⅡ。多项研究证明,心力衰竭、高血压、心瓣膜疾病及心房内压力持续增高均可增加心房肌局部ACE的表达,并伴AT1受体mRNA上调,从而大大增强了AngⅡ对心房的不良作用。就电重塑而言,AngⅡ可增加心肌细胞内钙超负荷,而后者是导致AF对心房肌电重塑的重要机制。抑制RAS的药物对心房电重塑的遏制作用可能与预防心肌钙超负荷作用有关。结构重塑则可能与AngⅡ刺激成纤维细胞的胶原合成及降低胶原酶活性有关。RAS抑制剂的降压、消除心室肥厚、改善舒张功能、抑制交感神经等作用可能对预防AF发挥重要作用4。
    阻断肾素血管紧张素系统治疗AF的循证医学证据
     群多普利心脏评估研究(TRACE)首次证实,阻断RAS可有效降低AF发生率。SOLVD6研究亦观察到依那普利可降低左室功能下降患者的AF发生率。大型临床研究Val-HeFT8、LIFE7、CHARM及最新发表的VALUE亚组分析等,均得出了血管紧张素受体阻滞剂(ARB)对AF有益的结论,虽然都来源于回顾性分析,但ARB预防AF的结果均保持高度的一致性,故具有十分重要的临床意义。
     最新于ISH上发表的VALUE亚组分析结果显示,在入组的15314例经治疗或未经治疗的高血压高危患者中,以缬沙坦为基础的治疗方案与以氨氯地平为基础的治疗方案相比,前者可显著降低新发AF 16%(P=0.0441),并可降低持续性AF 32%(P=0.0046,图1);而在纳入了5010例Ⅱ~Ⅳ级心力衰竭患者的Val-HeFT8研究结果显示,平均随访2.5年后,缬沙坦可显著降低新发AF发生率,较安慰剂组降低了37%;CHARM研究也显示,坎地沙坦在相同的心衰人群中可降低AF发生率19%(图2);LIFE7研究的亚组分析结果发现,随访期间氯沙坦组新发AF率显著低于阿替洛尔组(下降33%)。
     综上所述,现有资料表明ARB或ACE抑制剂,尤其是ARB对AF的一级预防有益5,即长期应用可能降低高血压、心室肥厚、心力衰竭患者AF的发生率。2006年1月J Cardiovasc Med发表了一项正在进行的有关AF二级预防的大型临床研究,旨在探讨缬沙坦是否可预防既往发生过AF的患者复发。该研究共纳入1402例患者,每例患者的随访时间为1年。该研究结果将为ARB在AF二级预防中的作用提供重要的临床证据。 ARB在全面保护心脏的基础上,又增加了预防AF的额外作用,但要确立ARB在AF中的防治地位尚需作进一步研究。